治疗肺癌的KRAS抑制剂：所有关于带来希望的新疗法

最后更新2024 年 1 月 15 日

治疗肺癌的KRAS抑制剂：所有关于带来希望的新疗法

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如果您或您身边的人是一名肺癌患者，您可能已经熟悉KRAS这个术语了。无论是这种情况，还是你对这个话题感到陌生，你都来对了地方。 

在这篇文章中，我们将解释你需要知道的关于KRAS突变和KRAS抑制剂的一切，包括它们如何工作以及它们如何改变肺癌治疗的格局。

KRAS致癌基因及其突变

KRAS，是Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog的简称。与其他致癌基因一样，KRAS在特定情况下有能力将细胞转化为癌细胞[1]。这些情况往往与致癌基因的突变有关 - 即KRAS突变。

KRAS的不变的自然形式被称为野生型KRAS。它制造一种蛋白质，向细胞发出信号，表明它们应该生长、繁殖或死亡。 

当KRAS突变发生时，由KRAS肿瘤基因产生的蛋白质变得过度活跃。它向细胞发送信号，导致它们在体内生长和扩散[2]。

肺癌中KRAS突变的类型

所有肺癌中20-40%发生KRAS突变[4]。KRAS突变有多种类型。然而，当涉及到肺癌时，最常见的突变是KRAS G12C、G12D和G12V。它们分别占全部KRAS突变的33.6%、23.9%和22.1%[3]。

 

 

克拉舍尔变异克拉舍尔变异
资料来源：《肿瘤学前沿》：肿瘤学的前沿问题

KRAS突变的肺癌的标准治疗方法

肺癌的一线治疗对有和没有KRAS突变的患者是一样的。标准的治疗过程包括手术、放疗、化疗、免疫疗法或这些疗法的组合[5]。

化疗对KRAS突变有效吗？

对于一些病人来说，标准疗法可以带来积极的结果。不同患者的结果各不相同。一些研究显示，免疫疗法对KRAS突变的NSCLC可能比化疗更有效。事实上，KRAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫疗法的反应似乎与非KRAS突变的NSCLC一样好[6]。 

但是，那些在标准疗程中没有（足够）成功的患者怎么办？直到2021年，有KRAS突变的NSCLC患者还没有其他二线治疗方案。

现在，有了一种新型的治疗方法。进入KRAS抑制剂。 

KRAS抑制剂：不再是空想

几十年来，直接靶向KRAS突变体蛋白一直是癌症研究人员的一项挑战性任务。部分原因是由于KRAS的性质。其小而浅的表面使小分子难以与之结合[7]。此外，每种类型的KRAS突变都需要一种不同的方法。对KRAS G12C有效的方法不一定对KRAS G12D或KRAS G12V有效。

多年来，人们一直在探索间接的KRAS抑制剂。一些人试图中断KRAS的膜位置。其他人则试图干扰KRAS和其效应蛋白之间的相互作用。所有这些间接方法都取得了令人沮丧的结果[7]。

这就是为什么拥有首个获批的KRAS直接抑制剂是KRAS突变型NSCLC治疗领域近期最大的突破。

新的Kras抑制剂新的Kras抑制剂

治疗KRAS G12C的KRAS抑制剂 

由于其动态核苷酸循环机制，KRAS在 "活跃 "和 "非活跃 "状态之间快速切换--即它向细胞发送生长信号的状态或不发送信号的状态。当KRAS G12C突变发生时，KRAS会被 "卡 "在一个活跃的信号传递状态[8]。

长期以来，研究人员用KRAS G12C抑制剂所要达到的目的是将KRAS稳定在非活性状态。 

目前，有两种获批的KRAS G12C抑制剂可以实现这一目标。一个是Sotorasib （也被称为Lumakras），另一个是Adagrasib（也被称为Krazati）。

Sotorasib (Lumakras)

自2021年美国食品和药物管理局批准以来，Sotorasib 已经在全世界许多其他地区获得批准。它被用作二线治疗，用于具有KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。

Sotorasib 也正在对其他类型的KRAS G12C突变的癌症患者进行测试，例如胰腺癌或结直肠癌。需要更多的研究来了解Sotorasib 在治疗其他类型癌症方面的潜力。

如果Sotorasib 在你的国家没有被批准，如果你有处方，你仍然可以获得它。了解我们如何帮助你获得Sotorasib 。

Adagrasib (Krazati)

Adagrasib是一种比Sotorasib 。到目前为止，它只在美国获得批准，但其初步结果是相当有希望的。 

与Sotorasib ，Adagrasib用于晚期NSCLC患者，这些患者使用化疗或免疫疗法等标准疗法效果不佳。 

Sotorasib 和Adagrasib之间有一些小的差异。然而，这两种KRAS G12C抑制剂的工作方式总体上类似。

如果Adagrasib在你的国家没有被批准，如果你有处方，你仍然可以获得它。了解我们如何帮助你获得Adagrasib。

治疗KRAS G12D的KRAS抑制剂

目前还没有专门针对KRAS G12D突变的KRAS抑制剂获得批准。然而，有几种抑制剂正在开发中，包括TH-Z835、TH-Z827、KD-8和MRTX1133[11]。其中一些处于非常早期的开发阶段。MRTX1133是正在开发的最有前途的KRAS G12D抑制剂。它已被批准进入1期临床试验 [10]。

泛KRAS抑制剂

目前，一种新型的KRAS抑制剂也正在开发中。这些药物被称为泛KRAS抑制剂，旨在同时针对多个KRAS突变 [12]。正在开发的泛KRAS抑制剂包括BI 1701963和RMC-6236。BI 1701963与Lumakras (sotorasib)联合使用的可能性目前也在研究之中[13]。

KRAS抑制剂耐药性

KRAS抑制剂显示出积极的临床效果。不幸的是，癌细胞最终会对这些靶向治疗产生抗性机制。例如，通过进一步的KRAS突变，阻止药物与KRAS分子的正常结合。

因此，即使是肿瘤因KRAS抑制剂而稳定或缩小的患者，在一段时间后也可能出现疾病进展[14]。

研究人员正在研究解决KRAS抑制剂耐药的不同方法。其中一些方法是联合治疗和交替使用不同的抑制剂[15]。泛KRAS抑制剂也可能在解决KRAS抑制剂耐药性挑战中发挥作用。然而，还需要更多的数据来确定最佳的方法。  

关于KRAS抑制剂的最后一句话

治疗肺癌KRAS突变的挑战远未结束。然而，对于治疗选择有限的晚期患者，KRAS抑制剂开启了一条全新的希望之路。

随着 KRAS 抑制剂和泛 KRAS 抑制剂的推广，我们希望晚期 NSCLC 患者能有更多的治疗选择。只要世界上任何地方批准了新的 NSCLC 疗法，Everyone.org 就能帮助您在任何地方获得这些疗法。请与我们联系，了解更多信息。 

 

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参考文献：

 

  1. 肿瘤基因的定义--NCI癌症术语词典--NCI。国家癌症研究所，2023年6月16日访问。
  2. KRAS基因的定义--NCI癌症术语词典--NCI。国家癌症研究所，2023年6月16日访问。
  3. 具有KRAS突变体的特征是免疫疗法和其他多种疗法治疗非小细胞肺癌的关键决定因素。前沿》，2021年12月2日。
  4. KRAS突变的非小细胞肺癌：融合小分子药物和免疫检查点抑制。NCBI, 7 March 2019.
  5. KRAS与肺癌。美国肺脏协会，2022年11月17日。
  6. Van Geffen, Wouter H.免疫疗法对KRAS突变型晚期NSCLC的疗效：在中国人群中的真实世界研究。Frontiers, 2023年1月19日。
  7. KRAS突变：在癌症中从不能用药到可以用药。信号转导和靶向治疗，2021年11月15日。 
  8. KRAS靶向疗法作为免疫疗法的组成部分而倍受关注。国家癌症研究所，2022年10月31日。
  9. Tucker, Nichole.新型KRAS抑制剂的治疗开始于1/1B期研究，COVALENT-10。Targeted Oncology, 2023年1月19日。
  10. 米拉蒂公司宣布美国食品和药物管理局批准了第一类口服KRASG12D选择性抑制剂MRTX1133的IND申请，从而启动了第一阶段的工作。美通社，2023年1月19日。
  11. KRAS G12D靶向疗法治疗胰腺癌：堡垒被攻克了吗？ 前沿》，2022年11月8日。
  12. 通过对所有KRAS突变体用药扩大精准肿瘤学的范围。Cancer Discovert, 01 April 2022.
  13. BI与安进公司达成合作。勃林格殷格翰，2021年9月16日。
  14. 非小细胞肺癌对KRASG12C抑制剂的耐药性。NCBI, 2021年12月24日。
  15. KRAS抑制剂的下一步工作重点是解决抗性问题。OncLive, 2022年1月17日